VitalityPortal

Генетика на службе выбора: как выбрать здоровый эмбрион и избежать этических вопросов

Процедурная генерация контента (ПГТ) не является универсальным решением, а представляет собой сложный инструмент, применение которого требует аккуратности, слаженной работы команды и внимательного рассмотрения этических аспектов.

На дискуссии «Доктора Питера» спикеры детально осветили:

• Какие виды предимплантационного генетического тестирования применяются и в чем заключаются их различия.

• Какие клетки подвергаются исследованию при проведении биопсии эмбриона — технология и этапы процедуры.

• Пренатальная генетическая диагностика не может предоставить абсолютной уверенности в рождении абсолютно здорового ребенка.

• В каких случаях медицинские показания указывают на необходимость проведения преимплантационного генетического тестирования.

• Какие моральные дилеммы возникают при отборе эмбрионов для имплантации.

• Какие существуют неинвазивные методы, что представляет собой полногеномное секвенирование и как в этом всё связано с искусственным интеллектом.

Предимплантационное генетическое тестирование (ПГТ) в настоящее время представляет собой не отдельную процедуру, а совокупность методов, предназначенных для оценки генетического состояния эмбриона до имплантации и наступления беременности.

— В зависимости от поставленной задачи, специалисты могут выявлять как числовые аномалии в хромосомах, так и структурные изменения или конкретные генетические мутации, — пояснила клинический генетик клиники «Мать и дитя» Анна Сенчукова. — В последнее время скрининговое обследование на носительство наследственных заболеваний проводится все более активно, поскольку оно дает возможность заблаговременно определять потенциальные риски и оказывать семьям поддержку в планировании рождения ребенка, свободного от генетических нарушений.

В настоящее время наибольшим спросом пользуется пренатальный генетический тест на анеуплоидии, который позволяет выявить отклонения в количестве хромосом . Как правило, именно этот метод выбирают репродуктологи. Он позволяет диагностировать такие состояния, как синдром Дауна, Патау и Эдвардса, но потенциальный перечень выявленных отклонений гораздо шире.

— Обычно у человека 46 хромосом: 23 передаются от матери, а 23 — от отца. Однако возможно отклонение от нормы, когда количество хромосом увеличивается или уменьшается, что и обозначается как анеуплоидия, — объясняет Юлия Шиленкова, гинеколог-репродуктолог клиники «Скандинавия АВА-ПЕТЕР». — Данные модификации способны оказывать влияние на одну или несколько хромосом одновременно.

Для более детального исследования используется ПГТ-М, генетическое тестирование на моногенные заболевания. Этот метод актуален, когда у родителей ранее диагностировано носительство генетических мутаций. В таких ситуациях поиск направлен на конкретный ген, ассоциированный с риском развития заболевания.

— В качестве примера таких заболеваний можно назвать фенилкетонурию, адреногенитальный синдром, спинально-мышечную атрофию, тугоухость, муковисцидоз и ряд других, — уточняет Юлия Шиленкова.

Елена Лапина, управляющий партнер, медицинский директор, акушер-гинеколог и репродуктолог Международного центра фертильности , добавляет: в таких ситуациях сами родители могут быть лишь носителями и не иметь симптомов, но если ребенок унаследует поврежденные гены от обоих, заболевание проявится с высокой вероятностью.

Особое внимание уделяется ПГТ-СП (или ПГТ-SR), которое позволяет обнаружить структурные изменения в хромосомах, например, транслокации или инверсии. По мнению специалистов, такие аномалии могут не оказывать влияния на здоровье человека, у которого они присутствуют, однако способны вызывать прекращение развития эмбриона или неоднократные потери беременности.

— Носители сбалансированных транслокаций обычно не проявляют фенотипических отклонений, хотя это может приводить к нежелательным последствиям для репродуктивной функции, — отмечает Юлия Шиленкова.

С позиции эмбриологии преимплантационная генетическая диагностика (ПГТ) является неотъемлемой частью процедур экстракорпорального оплодотворения (ЭКО Игорь Кожевников, к. б. н., заведующий эмбриологической лабораторией ЦПС «Медика», для проведения генетического анализа образец можно получить на различных этапах развития, начиная с полярных телец ооцита на самых ранних стадиях и заканчивая клетками эмбриона. В настоящее время общепринятой практикой является биопсия, проводимая на пятый-шестой день развития, когда эмбрион формирует бластоцисту и содержит примерно 80–200 клеток.

— Для дальнейших исследований мы отбираем отдельные клетки трофэктодермы, наружного слоя, а эмбрион подвергается заморозке и ожиданию результатов генетического анализа, — объясняет он. — В случае, если генетическое исследование подтверждает пригодность эмбриона для имплантации, его размораживают и переносят в матку.

— При проведении исследования отбирают от трех до семи клеток развивающейся плаценты на пятый или седьмой день, когда эмбрион уже насчитывает примерно 150–200 клеток, — добавила она Елена Лапина. — Определение генетического статуса дает возможность оценить вероятность успешной имплантации эмбриона и рождения здорового малыша. Когда эмбрион классифицируется как эуплоидный, вероятность наступления беременности в нашей клинике оценивается в 71%, а вероятность успешных родов — в 59% .

Анна Сенчукова добавила, что трофэктодерма — это будущая плацента. Клетки, из которых формируется сам плод (внутренняя клеточная масса), не анализируются.

— Как правило, для проведения исследований используется ограниченное количество клеток. Именно это и является основным ограничением данного подхода, — отметила эксперт. — Хотя применяемые технологии, такие как секвенирование нового поколения или хромосомный микроматричный анализ, отличаются высокой точностью, полученные данные касаются исключительно тех клеток, которые были подвергнуты анализу.

Это также является одной из ключевых тем, которую врачи освещают в разговорах с пациентами: преимплантационное генетическое тестирование не обеспечивает абсолютной уверенности в рождении абсолютно здорового ребенка. Существует распространенное заблуждение, что после проведения такого исследования можно быть полностью уверенным в исключении генетических аномалий. Однако, на практике это не соответствует действительности. В частности, возможен мозаицизм — ситуация, когда у части клеток эмбриона нормальный набор хромосом, а у части — патологический .

— Наше исследование охватывает лишь небольшое количество клеток, и хотя мы считаем, что их генетическая структура представляет весь эмбрион, всегда существует вероятность того, что вблизи находятся клетки с отклонениями, которые не были учтены при анализе, — поясняет она.

Юлия Шиленкова также обращает внимание, что это скрининговый метод, его точность зависит как от типа ПГТ, так и от правильно подобранной методики. В случае ПГТ-М и ПГТ-СП подход выбирают индивидуально. Кроме того, на результат могут влиять особенности эмбриологической лаборатории и качество генетического анализа.

Тем не менее, роль ПГТ в современной репродуктивной медицине огромна. Как отмечается Игорь Кожевников, технология начала развиваться еще в 1990-х годах, и ее основная цель с тех пор не изменилась – предотвратить рождение ребенка с заболеваниями. В настоящее время это широко используемый метод: из единичных случаев медицина перешла к проведению сотен тысяч исследований во всем мире.

При этом специалисты единодушны в главном: Пренатальный генетический тест не исключает необходимости проведения дальнейшего обследования беременной женщины . Даже если эмбрион был перенесен с нормальным набором хромосом, женщинам часто советуют проводить пренатальные скрининги. Например, начиная с десятой недели беременности, можно выполнить неинвазивный пренатальный тест, позволяющий более детально оценить генетическое здоровье плода.

По показаниям или по желанию

Необходимость проведения преимплантационного генетического тестирования для всех желающих или только в определенных случаях продолжает вызывать активные дискуссии.

Как поясняет Игорь Кожевников, в настоящее время в России наблюдается некоторая неясность в правовом регулировании.

— В настоящее время в документах содержатся указания касательно применения ПГТ-М и ПГТ-СП, однако отсутствует информация об оценке числовых хромосомных аномалий, — подчеркнул он, добавив, что ранее эти аспекты были детально регламентированы, и врачи продолжают руководствоваться этими данными в своей работе.

По словам эксперта, ранее к ним относились следующим образом:

• возраст женщины 35 лет и выше;

• отсутствие беременности после переноса трех качественных эмбрионов;

• привычное невынашивание;

• мужской фактор.

По словам Юлии Шиленковой, результаты, получаемые в ходе тестирования, напрямую связаны с его видом.

— Пренатальный генетический тест-М (ПГТ-М) рекомендуется пациентам, у которых существует вероятность передачи плоду генетического заболевания, включая случаи носительства мутаций или повышенного риска развития онкологических и заболеваний с поздним началом проявления, — пояснила она. Пренатальный генетический тест-А (ПГТ-А) рекомендован женщинам старшего репродуктивного возраста (35–38 лет и старше), а также при привычном невынашивании беременности, при неоднократных неуспешных попытках имплантации эмбрионов и при выраженных нарушениях сперматогенеза у мужчин.

По мнению специалиста, эти два подхода принципиально отличаются и не являются взаимозаменяемыми: преимплантационное генетическое тестирование на мутации в гене, вызывающие моногенное заболевание (ПГТ-М), не предоставляет данных о хромосомных аномалиях, и наоборот.

Пренатальный генетический тест эмбрионов может быть выполнен по желанию, за исключением программ экстракорпорального оплодотворения, финансируемых из средств ОМС. По словам эксперта, проведение ПГТ-А и ПГТ-М строго регламентируется и в определенных случаях является необходимым.

Анна Сенчукова, подтверждает, что данные, полученные для ПГТ-М, выглядят вполне обоснованными.

— Мы рассматриваем ситуации, когда в семье уже есть ребенок, страдающий генетическим заболеванием, или один из родителей сам болен или является носителем генетической мутации , — поясняет она. Помимо этого, все больше пар обращаются к специалистам по причине расширенного генетического скрининга, который они проходят до зачатия. В случае выявления повышенного риска, можно выполнить анализ на генетические мутации у родителей и провести проверку эмбрионов.

Специалист также подчеркивает, что выбор эмбриона для имплантации определяется характером наследования. При аутосомно-рецессивных заболеваниях существует несколько возможных вариантов развития событий.

— В случае согласия пары, мы имеем возможность имплантировать эмбрион, являющийся здоровым носителем, либо подобрать эмбрион, не содержащий измененный ген, — пояснила она. — В любом случае, это решение крайне индивидуально и определяется особенностями конкретной клинической ситуации, а также количеством доступных эмбрионов.

Не менее важным является вопрос использования вспомогательных репродуктивных технологий и проведения преимплантационной генетической диагностики (ПГТ) для пар, не страдающих от бесплодия. Для семей, у которых диагностированы генетические риски, данная процедура является распространенной практикой, позволяющей зачать и родить здорового ребенка. Однако, когда речь идет о ПГТ-А, чаще всего наблюдаются стандартные показания, такие как возраст, невынашивание беременности или бесплодие.

Игорь Кожевников уточнил, что все люди — носители нескольких патогенных мутаций , в связи с этим, нельзя исключать вероятность того, что подобные генетические изменения будут присутствовать у обоих родителей, что приведет к рождению ребенка с заболеванием.

— Для того чтобы произошла передача признака, наличие идентичных мутаций у мужчины и женщины не является обязательным, — подчеркнула Анна Сенчукова, — мы, как правило, ищем патогенные мутации в гене. Различные типы генетических изменений, такие как точечная мутация у одного партнера и делеция — у другого, также способны вызвать заболевание у ребенка. Поэтому интерпретация полученных результатов всегда нуждается в комплексном анализе и консультации генетика.

Насколько повышаются шансы

Преимплантационное генетическое тестирование способно повысить результативность процедур экстракорпорального оплодотворения, однако оно не предполагает модификацию эмбрионов, а позволяет более тщательно выбирать подходящие.

Преимплантационная генетическая диагностика не улучшает качество эмбрионов, а лишь сокращает период ожидания рождения малыша.

Елена Лапина

Руководитель практики, главный врач, врач-акушер-гинеколог и специалист по репродуктивным технологиям Международного центра фертильности

— По словам экспертов, при переносе одного эмбриона наблюдается рост числа родов и уменьшение случаев потери беременности, что особенно важно для пациенток старше 35 лет Елена Лапина.

Для молодых людей вероятность выбора эмбриона с нормальным набором хромосом достаточно велика, однако с возрастом эта вероятность снижается. Так, у пациенток младше 35 лет эуплоидными являются 67% эмбрионов, в то время как у женщин в возрасте от 40 до 42 лет – лишь 21%.

Анна Сенчукова соглашается с тем, что эффективность программ действительно повышается, но уточняет, что многое зависит от причин бесплодия.

— В случае, если причиной являются генетические факторы, такие как хромосомные перестройки у родителей, отбор эуплоидного эмбриона может существенно повлиять на развитие событий, — отмечает она. — Это позволяет повысить вероятность того, что эмбрион нормально развивается и в итоге родится здоровый ребенок. Однако преимплантационная генетическая диагностика не является универсальным решением, поскольку на результат влияет целый ряд факторов, в том числе общее состояние здоровья женщины.

— Главная цель пренатальной генетической диагностики заключается в предотвращении появления на свет детей с заболеваниями , — говорит Игорь Кожевников. — Однако реальная польза не ограничивается только этим: проведение скрининга на анеуплоидии улучшает результативность ультразвукового исследования.

По словам специалиста, вероятность наступления беременности без использования ПГТ-А составляет приблизительно 40%, тогда как при его применении этот показатель возрастает до 65%. Следовательно, как отмечает эксперт, эффективность зачатия увеличивается в полтора раза и более.

— Он также отметил, что это способствует не только повышению вероятности зачатия, но и уменьшению риска прерывания беременности.

Юлия Шиленкова подтверждает, что применение ПГТ-А значимо повышает эффективность программ, особенно у пациенток старшего репродуктивного возраста, при мужском факторе бесплодия и повторных потерях беременности, — в 2–2,5 раза .

— По словам эксперта, преимплантационная генетическая диагностика помогает предотвратить имплантацию эмбриона с генетическими отклонениями и снижает необходимость повторных процедур, что, в свою очередь, сокращает период ожидания беременности и минимизирует вероятность возникновения осложнений.

Отдельно Елена Лапина остановилась на вопросе так называемых мозаичных эмбрионов, когда у части клеток нормальный набор хромосом, а у другой — аномальный.

— В данной ситуации вероятность наступления беременности составляет 47%, а родов – 40%, что несколько меньше, чем у эмбрионов с нормальным набором хромосом, однако этого достаточно, чтобы предоставить этим эмбрионам возможность развития, — пояснила она. Ни один ребенок с генетическими отклонениями среди пациентов не родился. Научные исследования показывают, что мозаицизм у плодов и новорожденных встречается значительно реже, чем у эмбрионов. Вероятно, в период беременности действует некий внутренний механизм, направленный на устранение патологических клеток.

Говоря о надежности метода, Елена Лапина отметила, что точность ПГТ-А превосходна, на метод можно полагаться для отбора эмбрионов с правильным хромосомным набором. В то же время эксперт подчеркивает важность технической стороны, чтобы минимизировать риск: эту микрохирургическую операцию должны выполнять эмбриологи с большим опытом.

Игорь Кожевников дополняет, что выбор стратегии может различаться между клиниками.

— По словам эксперта, некоторые учреждения применяют только протоколы вспомогательных репродуктивных технологий, в то время как другие используют данный метод только при наличии соответствующих показаний или по запросу пациентов.

Анна Сенчукова, она также подчеркнула, что даже применение преимплантационной генетической диагностики не гарантирует успеха и зависит от других факторов.

— По словам эксперта, беременность — это не просто наличие генетически здорового эмбриона, а сложный процесс, зависящий от множества факторов.

Этические вопросы

В настоящее время этические аспекты генетического тестирования не уступают по важности медицинским. По мнению участников круглого стола, дальнейшее развитие технологий будет лишь усиливать эти проблемы.

Один из наиболее распространенных вопросов, который задают, касается определения пола.

— По словам специалиста, нередко встречаются люди, желающие только сына Анна Сенчукова. — Однако сама концепция «заказа» характеристик для будущего ребенка вызывает вопросы: выбор пола, цвета глаз – это, по сути, не совсем этично.

Что делать с эмбрионом, если у него серые глаза, хотя родители хотели бы видеть голубые?

Анна Сенчукова

Специалист по медицинской генетике в клинике «Мать и дитя»

— Использование предимплантационных генетических тестов (ПГТ-А, ПГТ-М, ПГТ-СР) является этически допустимым и обоснованным, однако попытки отбора эмбрионов на основе внешних характеристик — это совершенно иная ситуация, — отмечает Елена Лапина. — Речь идет о проекте, предусматривающем отбор кандидатов на основе внешних признаков, таких как цвет волос, глаз и рост. Это может привести к искажению первоначальных целей медицины: репродуктивные технологии предоставляют возможность стать родителем, однако, вероятно, не должны выходить за пределы основной задачи.

— Обсуждение вопроса применения ПГТ-А не прекращается и в научном сообществе, — уточнила Юлия Шиленкова. — Вопросы вызывают не только целесообразность проведения процедуры, но и достоверность полученных данных, в частности, вследствие мозаицизма.

Игорь Кожевников соглашается, что с развитием технологий этические дилеммы будут только усиливаться. Уже есть попытки селекции пола по заданным параметрам. В Российской Федерации, к примеру, законодательство запрещает отбор эмбрионов по признаку пола , в отсутствие медицинских противопоказаний, например, при генетическом заболевании, связанном с половыми хромосомами.

— Формально это запрещено, однако все осведомлены о сущности X и Y, — отмечает Анна Сенчукова. — В случае, если у пары имеется несколько эмбрионов, родители могут выбрать, какой из них имплантировать, не указывая конкретной причины, хотя при этом они могут руководствоваться полом ребенка.

По мнению всех специалистов, медицинские показания представляют собой исключительную ситуацию. Все признают, что в клинической практике допустимы компромиссные решения. К примеру, если после первой процедуры ЭКО родился мальчик, родители могут сознательно пожелать иметь девочку при повторной попытке. В таком случае, если подобный эмбрион доступен, то нет оснований для отказа.

Еще один сложный блок — отбор эмбрионов при риске заболеваний с поздним началом . По мнению специалиста, не всегда пациенты проявляют готовность к применению преимплантационной генетической диагностики в подобных случаях.

— Существует мнение, что эту мутацию не следует исключать исключительно из-за потенциальной возможности развития рака, — отметила она. — Именно поэтому, как правило, онкологические мутации не включаются в преимплантационное генетическое тестирование пациентов.

Юлия Шиленкова продолжила эту тему, задав принципиальный вопрос:

— Как определить, какое заболевание можно классифицировать как «тяжелое»? Где провести эту границу? Например, глухота: для кого-то это серьезный дефект, а для кого-то — элемент культурной самобытности. И если мы приступаем к отбору на основе здоровья, не формируем ли мы общество, где нет места людям с инвалидностью или особенностями развития?

Необходимо проводить чёткое разграничение между терапевтической помощью и практиками, направленными на формирование желаемых характеристик у детей».

Юлия Шиленкова

Гинеколог-репродуктолог клиники «Скандинавия АВА-ПЕТЕР»

Елена Лапина подчеркивает различие между медицинскими и немедицинскими показаниями.

— Если выявлены серьезные генетические отклонения, решение становится ясным: такой эмбрион либо не сможет выжить, либо приведет к рождению ребенка, страдающего тяжелыми недугами, — отмечает Елена Лапина. — Предсказание рисков развития серьезных заболеваний, например диабета или депрессии, представляется проблематичным: многие из них обусловлены сложной генетикой, и даже отбор эмбриона с минимальным риском не дает абсолютной уверенности.

Существенный блок этических проблем затрагивает вопросы предоставления информации пациентам. Анна Сенчукова подчеркивает, что нужно очень много разговаривать, объясняя, что происходит с эмбрионом во время ПГТ, какие есть ограничения. По ее словам, страхи пациентов, в том числе о возможном вреде эмбриону, часто связаны именно с нехваткой информации.

Юлия Шиленкова добавляет, что уже на этапе обследования возникают дилемма:

— Недостаточное количество будущих матерей соглашаются на обследование перед зачатием, несмотря на его важность в минимизации потенциальных рисков .

Игорь Кожевников, компания, в свою очередь, делает акцент на ответственности специалистов, которая сопровождает их на всех этапах – от первичной консультации до проведения лабораторных исследований. Также отмечается, что этические принципы являются неотъемлемой частью рабочего процесса.

Будущее исследований

Современные перспективы преимплантационного генетического тестирования (ПГТ) обусловлены развитием технологий, повышением их точности и стремлением к разработке более щадящих методов. Игорь Кожевников подчеркивает, что одно из направлений будущего — неинвазивное ПГТ, когда анализ проводится по ДНК, находящейся в среде культивирования эмбриона.

— Биопсия эмбриона не требуется, мы не будем его повреждать. Определение генетического статуса возможно только на основе анализа среды, в которой он развивается, — заявил он. — На текущий момент корреляция между данными, полученными из среды, и характеристиками самого эмбриона достигает примерно 80%, что пока сдерживает широкое внедрение данной методики. Тем не менее, я вижу потенциал для улучшения существующих подходов: например, для дифференциации ДНК апоптозных и жизнеспособных клеток, а также для разработки инновационных технологий секвенирования, которые позволят повысить точность и результативность анализа.

Анна Сенчукова отметила возможность расширения методов исследования генома эмбриона.

— Полногеномное и полноэкзомное секвенирование позволит выявлять новые мутации, а не только те, что передаются по наследству, — добавила она. Специалист акцентировала внимание на необходимости междисциплинарного взаимодействия: совместной работы репродуктологов, генетиков и эмбриологов для всестороннего консультирования пациентов и разъяснения всех вероятных ситуаций, в том числе касающихся мозаичных эмбрионов.

Юлия Шиленкова связывает перспективы с использованием искусственного интеллекта.

— По мнению эксперта, искусственный интеллект может значительно улучшить прогнозирование успешности имплантации эмбриона и выявлять генетические отклонения. Она отмечает, что будущее связано с полным анализом генома эмбриона до его переноса. Это даст возможность не только исключить наличие известных заболеваний, но и определить наличие скрытых опасных мутаций, а также обнаружить микроделеции и микродупликации – незначительные потери или повторения участков ДНК, которые в настоящее время часто остаются незамеченными, хотя и способны приводить к серьезным нарушениям здоровья.

— Разработка надежного способа тестирования без необходимости биопсии эмбриона является значимым и ожидаемым направлением, — отмечает Елена Лапина.

Наконец, Игорь Кожевников обращает внимание на историческую перспективу.

В 2002 году с использованием преимплантационного генетического тестирования родилось 1000 детей, и это число продолжает расти, достигая сейчас сотен тысяч циклов.

Игорь Кожевников

Заведующий эмбриологической лабораторией ЦПС «Медика»

— Следует подчеркнуть значительный вклад первопроходцев, в числе которых Юрий Верлинский, и всей команды экспертов. Выражаю искреннюю признательность генетикам, репродуктологам и эмбриологам, которые прилагают усилия для рождения здорового малыша, — отметил он.

Развитие преимплантационной генетической диагностики (ПГТ) обусловлено не только технологическими достижениями, такими как повышение точности секвенирования и переход к неинвазивным методам, но и совершенствованием взаимодействия специалистов и использованием искусственного интеллекта для более обоснованного выбора эмбрионов.